Actual methods of glaucoma neuroprotections

Streszczenie

Jaskra to wieloczynnikowa choroba neurodegeneracyjna, która powoduje stopniowy zanik warstwy komórek zwojowych siatkówki i ma podobieństwo w patomechanizmie do chorób neurodegeneracyjnych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Istnienie podobnych mechanizmów śmierci komórek nerwowych sugeruje, że pacjenci z jaskrą mogą odnieść korzyści z leczenia preparatami neuroprotekcyjnymi, podobnie jak w przypadku chorób neurologicznych. W poniższym artykule przedstawiono przegląd literatury na temat zastosowania neuroprotekcji w jaskrze, uwzględniając zarówno neuroprotekcję bezpośrednią, jak i pośrednią.

Słowa kluczowe: jaskra, neurodegeneracja, neuroprotekcja

Abstract

Glaucoma is a multifactorial neurodegenerative disease that causes gradual atrophy of the retinal ganglion cell layer and has a pathomechanism similar to the neurodegenerative diseases of the central nervous system. The existence of similar mechanisms of nerve cell death suggests that glaucoma patients may benefit from neuroprotective, as in the neurological diseases. The following article presents a literature review on the use of neuroprotection in glaucoma, taking into account both direct and indirect neuroprotection.

Key words: glaucoma, neurodegeneration, neuroprotection

Wprowadzenie

Jaskra to rodzaj neuropatii, która charakteryzuje się utratą komórek zwojowych siatkówki i wtórnym do tego zjawiska występowaniem ubytków w polu widzenia. Pierwotnie jaskrę identyfikowano jako schorzenie okulistyczne związane wyłącznie z wysokim ciśnieniem wewnątrzgałkowym (IOP, intraocular pressure). Obecnie wiadomo, że wysokie IOP jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry, ale nie jedynym.

Według definicji Europejskiego Towarzystwa Jaskrowego (EGS, European Glaucoma Society), obowiązującej od 1998 r., jaskra pierwotna otwartego kąta (JPOK) to nie jedna choroba, lecz grupa przewlekłych i postępujących neuropatii nerwu wzrokowego, charakteryzujących się specyficznymi zmianami morfologicznymi tarczy nerwu wzrokowego i warstwy włókien nerwowych siatkówki, przy braku innych schorzeń ocznych lub wrodzonych anomalii [1].

Istnieją dwie główne teorie etiopatogenetyczne jaskry. W 1858 r. Müller opisał teorię mechaniczną, w której zwrócił uwagę na rolę ucisku na nerw wzrokowy, spowodowanego wzrostem ciśnienia wewnątrzgałkowego. Von Jaeger przedstawił inną teorię, tak zwaną naczyniową, w której podstawowym czynnikiem uszkadzającym nerw wzrokowy jest uogólnione niedokrwienie. Sto lat później opisano, że przyczyną zaniku nerwu w jaskrze jest blok przepływu aksoplazmy na poziomie blaszki sitowej, a apoptoza to główny mechanizm śmierci komórek zwojowych [2].

Komórki nerwowe, które mają receptory wrażliwe na neurotransmitery, są najbardziej narażone na uszkodzenia. Jednym z takich receptorów jest receptor dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego (NMDA), pobudzany przez glutaminian. Receptory te występują w całym układzie nerwowym, w tym w korze wzrokowej, i odgrywają ważną rolę w fizjologii – wpływają na plastyczność pamięci, uczenie się i widzenie. Są również związane z różnymi stanami patologicznymi układu nerwowego, takimi jak stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i inne [3, 4]. Wykazano, że jaskrę cechuje podobieństwo do chorób neurodegeneracyjnych OUN, takich jak np. choroba Alzheimera. Istnienie podobnych mechanizmów śmierci komórek nerwowych w obu tych schorzeniach sugeruje, że pacjenci z jaskrą mogą odnieść korzyści z leczenia preparatami neuroprotekcyjnymi, podobnie jak w przypadku chorób neurologicznych.

Dlatego też obecnie jaskrę określa się jako wieloczynnikową chorobę neurodegeneracyjną, która powoduje stopniowy zanik warstwy komórek zwojowych siatkówki. W poszukiwaniu coraz lepszych metod leczenia jaskry rosnące zainteresowanie wzbudza neuroprotekcja. Neuroprotekcja w jaskrze odnosi się do działań mających na celu zahamowanie lub opóźnienie neuropatii jaskrowej, niezależnie od ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Pośrednia neuroprotekcja z wykorzystaniem substancji stosowanych w leczeniu

Neuroprotekcja komórek zwojowych polega na zapobieżeniu uruchomienia procesów prowadzących do eliminacji uszkodzonych komórek, spowodowanych czynnikiem pierwotnym. Jej celem jest ograniczenie czynników ryzyka, czyli obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego i poprawa miejscowego ukrwienia, zwiększenie czasu przeżycia komórek zwojowych siatkówki i/lub zahamowanie ich śmierci. Wiele leków dostępnych na rynku ma właściwości neuroprotekcyjne. Do neuroprotektantów zalicza się: leki hamujące napływ wapnia do uszkodzonej komórki (blokery kanałów wapniowych, np. nimodypina, flunaryzyna), antagonistów receptorów NMDA i innych receptorów glutaminianergicznych (np. MK-801, dekstrometorfan, nitrogliceryna, memantyna), leki zmniejszające poziom wolnych rodników (np. EGB-761, tokoferol, selegilina), antagonistów neuronalnego tlenku azotu i blokery syntetazy tlenku azotu (NOS II) – aminoguanidyna, neurotropiny [5]. Neuroprotekcja obejmuje również poprawę miejscowego ukrwienia (np. ginkgo biloba), terapię genową oraz poprawę funkcjonowania układu immunologicznego [5–8]. Podsumowując, działanie mające na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego lub poprawę ukrwienia nerwu wzrokowego to pośrednia neuroprotekcja, choć niektóre leki wykazują bezpośredni wpływ neuroprotekcyjny.

Bezpośrednia neuroprotekcja z wykorzystaniem leków już stosowanych w leczeniu oraz nowych substancji

Działanie neuroprotekcyjne w jaskrze zostało udowodnione w wielu badaniach na modelach zwierzęcych, jednak w większości przypadków nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. Przeprowadzono oceny substancji takich jak memantyna (bloker receptorów NMDA), która jest stosowana w leczeniu choroby Alzheimera, jednak badania kliniczne nie wykazały korzyści z jej podawania w zapobieganiu i/lub spowolnieniu rozwoju mroczków w polu widzenia u pacjentów z jaskrą.

Badacze podkreślają, że neuroprotekcja w jaskrze może być związana z działaniem wielu czynników, takich jak czynniki neurotroficzne, ekscytotoksyczność glutaminianu i stres oksydacyjny.

Podawanie niektórych leków stosowanych miejscowo wydaje się wywierać bezpośredni wpływ neuroprotekcyjny, szczególnie w przypadku niektórych β-blokerów (takich jak betaksolol, metypranolol i tymolol) oraz α-2 selektywnych mimetyków (jak brymonidyna). Wykazano bezpośrednie działanie neuroprotekcyjne latanoprostu, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny stosowanym terapeutycznie [5–9].

Czynniki neurotroficzne odgrywają istotną rolę w utrzymaniu funkcji, regeneracji i przeżyciu komórek nerwowych. Dlatego istnieje wiele projektów badawczych mających na celu ocenę potencjału nowych leków stosowanych w terapii jaskry, takich jak czynnik neurotropowy pochodzenia mózgowego (BDNF, brain derived neurotrophic factor), czynnik neurotropowy komórek nabłonka rzęskowego (CNTF, ciliary neurotrophic factor) i czynnik neurotropowy komórek glejowych (GDNF, glial cell derived neurotrophic factor), w promowaniu przeżycia komórek zwojowych siatkówki (RGC, retinal ganglion cell) i regeneracji aksonów. Choć badania przedkliniczne wykazały obiecujące wyniki, przeniesienie tych odkryć na zastosowanie kliniczne pozostaje wyzwaniem [10–12].

Nowym kandydatem na lek biologiczny jest ST266, opracowany poprzez hodowlę komórek nabłonka owodni pobranych z łożyska po urodzeniu. Preparat ten zawiera biologicznie aktywne białka i inne czynniki, które sprzyjają gojeniu się ran i zachowaniu funkcji komórek zwojowych siatkówki. Obecnie trwa pierwsza faza badań nad tym lekiem, by potwierdzić jego potencjał neuroprotekcyjny [13].

Innym interesującym obszarem badań jest wykorzystanie substancji, takich jak nikotynamid (amid kwasu nikotynowego), w neuroprotekcji jaskry. Nikotynamid jest rozpuszczalną w wodzie witaminą B₃, która jest prekursorem cząsteczki dinukleotydu nikotynadeninowego (NAD), kluczowego koenzymu biorącego udział w procesach komórkowych. Starzenie się prowadzi do spadku poziomu NAD, co z kolei powoduje zaburzenia funkcji metabolicznych i mitochondriów. Efektem tego jest większa podatność i dostaje do OUN; w postaci kropli do oczu ma mniejszą skuteczność ze względu na ograniczone przenikanie przez rogówkę, dlatego często łączy się ją z kwasem hialuronowym i chlorkiem benzalkonium (BAK), aby zwiększyć wchłanianie. Należy jednak pamiętać, że BAK może powodować wystąpienie zespołu suchego oka lub jego progresję. Iniekcje domięśniowe cytykoliny nie są zalecane ze względu na przewlekły charakter choroby neurodegeneracyjnej. Po zakończeniu stosowania pozytywne działanie cytykoliny utrzymuje się jeszcze przez kilka miesięcy, szczególnie jeśli kuracja jest powtarzana. Prowadzony jest projekt badawczy, który ma na celu ocenę skuteczności cytykoliny w połączeniu z wyciągiem z miłorzębu japońskiego, witaminą B₅ i cynkiem w hamowaniu progresji jaskry [29–31].

Wyzwania i perspektywy na przyszłość

Mimo znaczących postępów badawczych wiele problemów musi zostać rozwiązanych, aby skutecznie przenieść neuroprotekcję do praktyki klinicznej. Standaryzacja wskaźników wynikowych, kryteriów doboru pacjentów i rozwój skutecznych systemów podawania leków to kluczowe obszary, które wymagają dalszych badań. Współpraca między badaczami a lekarzami praktykami – specjalistami okulistyki i neurologii jest niezbędna do rozwoju dziedziny neuroprotekcji w jaskrze i ostatecznie poprawy wyników leczenia u pacjentów.

Podsumowanie

Neuroprotekcja stanowi obiecujące podejście w leczeniu jaskry, mające na celu zachowanie komórek zwojowych siatkówki i zapobieganie utracie wzroku poza kontrolą IOP. Choć różne strategie neuroprotekcyjne wykazały potencjał w badaniach przedklinicznych, to ich skuteczność kliniczna i optymalne zastosowanie pozostają przedmiotem dalszych badań. Dzięki postępowi naukowemu neuroprotekcja może otworzyć nowe możliwości zmiany sposobu leczenia jaskry i być szansą na poprawę jakości życia pacjentów dotkniętych tym zagrożeniem dla wzroku.

Piśmiennictwo:

1. European Glaucoma Society. Terminology and guidelines for glaucoma. Berlin 2003.
2. Kuprjanowicz L., Karczewicz D.: Neuroprotekcja w jaskrze. Annales Academiae Medicae Stetinensis 2007; 53(supl. 1): 22-29.
3. Osbourne N., Ugarte M., Chao M.: Neuroprotection in relation to retinal ischemia and relevance to glaucoma. Surv. Ophthalmol. 1999; 43: 102-128.
4. Czepita D.: Badania funkcji receptorów NMDA w korze wzrokowej. Klin. Ocz. 1999; 101: 225-228.
5. MacLaren R.E.: Neuroprotection and its relevance to glaucoma. Eyenews 2001; 1: 32-40.
6. Realini T.: Neuroprotection in glaucoma. J. Glaucoma 2018; 27(5): 373-376.
7. Agarwal R., Agarwal P.: Neuroprotection in glaucoma. Indian J. Ophthalmol. 2014; 62(4): 871-5: 877.
8. Flammer J., Mozaffarieh M.: Autoregulation, a balancing act between supply and demand. Can. J. Ophthalmol. 2008; 43(3): 317-321.
9. Yüksel N., Alıcı E.: Neuroprotection: Is it a breakthrough in glaucoma therapy? Turkiye Klinikleri J. Ophthalmol. 2020; 29(2): 128-135.
10. Kudo H., Nakazawa T., Shimura M. i wsp.: Neuroprotective effect of latanoprost on rat retinal ganglion cells. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2006; 244(8): 1003-1009.
11. Nuzzi R., Finazzo C.: Prevention of blindness in patients with glaucoma: Current strategies and future directions. Drug Des. Devel. Ther. 2017; 11: 3509-3519.
12. Di Polo A., Aigner L.J., Dunn R.J. i wsp.: Prolonged delivery of brain-derived neurotrophic factor by adenovirus-infected Muller cells temporarily rescues injured retinal ganglion cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1998; 95(7): 3978-3983.
13. Johnson E.C., Jia L, Cepurna W.O. i wsp.: Global changes in optic nerve head gene expression after exposure to elevated intraocular pressure in a rat glaucoma model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007; 48(7): 3161-3177.
14. Dziasko M.A., Rocco M.L., Bouchard C.S. i wsp.: Safety evaluation of human amniotic fluid-derived stem cells after intravitreal injection into rats with optic nerve injury. Invest. Ophthalmol. Vis Sci. 2016; 57(9): 4047-4056.
15. Williams P.A., Harder J.M., Foxworth N.E. i wsp.: Vitamin B₃ modulates mitochondrial vulnerability and prevents glaucoma in aged mice. Science 2017; 355(6326): 756-760.
16. Chou J.C., Rollins S.D., Fawzi A.A.: Role of retinal hypoxia in the development and progression of glaucoma. Surv. Ophthalmol. 2013; 58(4): 311-328.
17. Fernandez D.C., Pasquini L.A., Dorfman D. i wsp.: Retinal neuroprotection from optic nerve injury by intravitreal insulin-like growth factor-binding protein-3. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2012; 53(2): 334-341.
18. Cueva Vargas J.L., Osswald I.K., Unsain N. i wsp.: Soluble tumor necrosis factor alpha promotes retinal ganglion cell death in glaucoma via calcium-permeable AMPA Receptor Activation. J. Neurosci. 2015; 35(35): 12088-12102.
19. Saltiel A.R., Kahn C.R.: Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001; 414(6865): 799-806.
20. You i wsp.: Exogenous insulin protects retinal ganglion cells in a rat model of glaucoma. J. Glaucoma 2017; 26(11): 1001-1009.
21. Pasquale i wsp.: Prospective study of systemic and ocular predictors of incident primary open-angle glaucoma. Arch. Ophthalmol. 2007; 125(6), 745-750.
22. Squadrito F., Marini H., Bitto A. i wsp.: Genistein in the metabolic syndrome: Results of a randomized clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2013; 98(8).
23. Behloul N., Wu G.: Genistein: A promising therapeutic agent for obesity and diabetes treatment. Eur. J. Pharmacol. 2013; 698(1-3).
24. Szkudelska K., Nogowski L.: Genistein: A dietary compound inducing hormonal and metabolic changes. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2007; 105(1-5).
25. Crisafulli A., Altavilla D., Marini H. i wsp.: Effects of the phytoestrogen genistein on cardiovascular risk factors in postmenopausal women. Menopause 2005; 12(2).
26. Record I.R., Dreosti I.E., McInerney J.K.: The antioxidant activity of genistein in vitro. J. Nutr. Biochem. 1995; 6(9).
27. Goh Y.X., Jalil J., Lam K.W. i wsp.: Genistein: A review on its anti-inflammatory properties. Front Pharmacol. 2022: 13.
28. Zava D.T., Duwe G.: Estrogenic and antiproliferative properties of genistein and other flavonoids in human breast cancer cells in vitro. Nutr. Cancer. 1997; 27(1).
29. Wasilewicz R., Wasilewicz J., Pruszyńska-Oszmałek E. i wsp.: Genistein stimulates the viability and prevents myofibroblastic transformation in human trabecular meshwork cells stimulated by TGF-β.
30. Fea A.M., Dallorto L., Barabino S. i wsp.: Treatment of glaucomatous patients by means of food supplementation with the pineal hormone melatonin. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 2005; 25(2): 73-79.
31. Rejdak R., Toczołowski J., Kamiński M. i wsp.: Citicoline treatment in patients with open-angle glaucoma: neuroprotective effects and cytokine changes. Acta Ophthalmol. 2010; 88(2): e1-e6.
32. Rezaie T., Child A., Hitchings R.: Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin. Science 2002 Feb 8; 295(5557): 1077-9.