Aktualne postępowanie terapeutyczne

AKTUALNE POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE U PACJENTÓW Z WCZESNĄ POSTACIĄ RETINOPATII CUKRZYCOWEJ I CHOROBAMI TOWARZYSZĄCYMI

Current therapeutic management in patients with early-stage diabetic retinopathy and associated diseases

Streszczenie

Retinopatia cukrzycowa jest jedną z najczęstszych przyczyn nieodwracalnej ślepoty u osób dorosłych w krajach wysoko rozwiniętych. Na częstość występowania tejretinopatii największy wpływ ma czas trwania niewyrównanego poziomu glikemii we krwi. Na przestrzeni 20 latu większości chorych na cukrzycę typu 1 oraz u ok. 60% osób z cukrzycą typu 2 uwidaczniają się cechy retinopatii. Istnieje wiele metod leczenia, które w znacznym stopniu pozwalają uchronić lub znacząco opóźnić progresretinopatii cukrzycowej, jak też całkowitej utraty wzrokuu pacjentów chorych na cukrzycę. Retinopatia cukrzycowa powoduje uszkodzenie naczyń siatkówki na bardzo wczesnych etapach choroby. PolskieTowarzystwo Okulistyczne rekomenduje stosowanie sulodeksydujakoterapii uzupełniającej, ponieważ substancja ta ma działanie przeciwzapalne i przeciwzakrzepowe. Poprzez ochronne działanie na naczynia siatkówki może zatrzymać lub odwracać wczesne procesy chorobowe.

Słowa kluczowe: retinopatia cukrzycowa, sulodeksyd

Abstract

Diabetic retinopathy is one of the most common causes of irreversible blindness in adults indeveloped countries.The prevalence of this retinopathy is most influenced bythe duration of unbalanced blood glucose levels. Mostpeople with type 1 diabetes and approximately 60% ofpeople with type 2 diabetes develop features of retin-opathy during 20 years of illness. There are many treat-ments available that can greatly prevent or significantlydelay the progression of diabetic retinopathy as well ascomplete blindness in patients with diabetes. Diabeticretinopathy causes damage to the vessels of the retinain the very early stages of the disease. The Polish Oph-thalmological Society recommends the use of Sulodex-ide as a complementary therapy, because this substancehas anti-inflammatory and anticoagulant properties. Byprotectingthevesselsoftheretina,itcanstoporreverseearly disease processes.

Keywords: diabetic retinopathy, sulodexide

Cukrzyca jest przewlekłą chorobą metaboliczną, charakteryzującą się podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Z powodu nieprawidłowego wydzielania lub działania insuliny dochodzi do przewlekłej hiperglikemii, która prowadzi do zaburzeń wielonarządowych.

Klasyfikacja cukrzycy wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO – World Health Organization):

• Cukrzyca typu 1 – charakteryzuje się zniszczeniem komórek β trzustki, prowadzącym do całkowitego niedoboru insuliny.
• Cukrzyca typu 2 – jest najczęstszym typem, wyróżniającym się insulinoopornością oraz dysfunkcją komórek β trzustki. Współwystępuje z nadwagą oraz otyłością.
• Cukrzyca o znanej etiologii obejmująca postaci choroby, których przyczynami są m.in. monogenowe zaburzenia komórek β i działania insuliny, zaburzenia egzokrynne trzustki, endokrynopatie, a także postaci wywołane lekami bądź innymi substancjami chemicznymi, infekcją, bądź procesem immunologicznym.
• Cukrzyca ciężarnych – w tej postaci zmiany hormonalne występujące w trakcie ciąży prowadzą do insulinooporności [1].

Nieleczona cukrzyca prowadzi do rozwoju wielu powikłań. Zaburzenia te dzieli się na mikroangiopatie oraz makroangiopatie. Do makroangiopatii zalicza się: chorobę niedokrwienną serca, choroby tętnic obwodowych oraz choroby naczyń mózgu. Natomiast wśród mikroangiopatii wyróżnia się: retinopatię, nefropatię oraz neuropatię. Najczęstszym mikroangiopatycznym powikłaniem cukrzycy jest retinopatia cukrzycowa.

Retinopatia cukrzycowa to patologia małych naczyń siatkówki w której dochodzi do ich wzmożonej przepuszczalności. Z powodu długotrwałej hiperglikemii następuje aktywacja stresu oksydacyjnego, który powoduje zmiany neurodegeneracyjne oraz uszkodzenia naczyniowe. Dochodzi do zmniejszenia połączeń komórkowych śródbłonka, pogrubienia błony podstawnej oraz utraty perycytów. Konsekwencją tych zmian są zaburzenia przepływu krwi, które prowadzą do niedokrwienia siatkówki.

Retinopatia cukrzycowa epidemiologia

Zgodnie z raportem Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) z 2019 r. na cukrzycę choruje prawie co dziesiąty Polak [2]. Najważniejszym wskaźnikiem ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej jest czas trwania cukrzycy. Bez względu na typ cukrzycy u większości chorych wraz z upływem lat dochodzi do rozwinięcia się retinopatii cukrzycowej. Badania naukowe na przestrzeni 20 lat wykazują, iż niemal wszyscy chorzy z cukrzycą typu 1 oraz 60% pacjentów cierpiących na cukrzycę typu 2 rozwiną cechy retinopatii cukrzycowej [3].

Czynniki ryzyka retinopatii cukrzycowej

Czynniki ryzyka dzieli się na te, które mogą być ograniczone zmianą stylu życia bądź włączeniem leczenia oraz te, na które nie ma to wpływu. Do czynników niemodyfikowalnych zalicza się czas trwania cukrzycy, wiek pacjenta, predyspozycje genetyczne, etniczność. Modyfikowalnymi czynnikami ryzyka prowadzącymi do retinopatii cukrzycowej oprócz niewyrównanej glikemii są współwystępujące nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowe stężenie lipidów w surowicy oraz palenie tytoniu. Czynnikiem ryzyka, który trudno zakwalifikować do jednej z powyższych grup jest ciąża [4].

W przeprowadzonych badaniach naukowych zaobserwowano związek pomiędzy poziomem glukozy we krwi, a rozwojem i progresją retinopatii. Ścisła kontrola poziomu glikemii u osób z cukrzycą typu 1 zmniejszyła ryzyko powstania retinopatii o 76% oraz progresji o 54%. Udowodniona jest również korelacja pomiędzy nadciśnieniem tętniczym, a retinopatią cukrzycową. Przeprowadzone badanie kliniczne UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) wykazało, iż w grupie pacjentów regularnie kontrolujących ciśnienie tętnicze nastąpiło zmniejszenie ryzyka pogorszenia retinopatii o 34%. Nieprawidłowości lipidowe mają mniejszy wpływ na rozwój retinopatii cukrzycowej niż nieuregulowane ciśnienie tętnicze czy hiperglikemia. Istnieje również coraz więcej dowodów na to, że pomiar stężenia takich lipidów jak apolipoproteiny A i B jest bardziej istotny przy ocenie czynników ryzyka niż pomiar poziomu cholesterolu całkowitego czy trójglicerydów. [5]

Klasyfikacja retinopatii cukrzycowej

Do klasyfikacji retinopatii cukrzycowej wykorzystuje się badanie oftalmoskopowe dna oka oraz badania obrazowe takie jak angiografia fluoresceinowa (AF) oraz optyczna koherentna tomografia siatkówki (OCT – optical coherence tomography). Ze względu na obecność neowaskularyzacji retinopatię dzieli się na proliferacyjną oraz nieproliferacyjną, w której dodatkowo można wyróżnić stadium zaawansowania – łagodna, umiarkowana oraz ciężka. W przypadku gdy dochodzi do torbielowatego obrzęku w obszarze plamkowym, mówi się o makulopatii cukrzycowej.

Klasyfikacja retinopatii cukrzycowej według Międzynarodowej Rady Oftalmologii (ICO – International Council of Ophthalmology):

1. Bez widocznej retinopatii cukrzycowej – brak zmian.
2. Łagodna retinopatia nieproliferacyjna – na dnie oka widoczne jedynie mikroaneuryzmaty.
3. Umiarkowana retinopatia nieproliferacyjna – poza mikroaneuryzmatami występują:
   • plamkowate krwotoczki
   • wysięki twarde
   • ogniska waty
4. Mniej zmian niż w postaci ciężkiej.
5. Ciężka retinopatia nieproliferacyjna – objawy jak w postaci umiarkowanej oraz dodatkowo:
   • krwotoczki śródsiatkówkowe (≥20 w każdym kwadrancie)
   • przewężenia naczyń żylnych (w 2 kwadrantach)
   • śródsiatkówkowe nieprawidłowości naczyniowe (w 1 kwadrancie)
   • brak cech proliferacyjnej DR.
6. Retinopatia proliferacyjna – objawy jak w ciężkiej postaci oraz jedno z poniższych:
   • neowaskularyzacja
   • krwotoki przedsiatkówkowe/do ciała szklistego [6].

Mikroaneuryzmaty – inaczej mikrotętniaki są jednym z najwcześniejszych objawów retinopatii. Objawiają się jako pojedyncze, drobne czerwone punkty, które w przypadku przecieku naczyniowego mogą być otoczone wysiękami twardymi. Wysięki te mogą nie być widoczne w badaniu oftalmoskopowym.

Wysięki twarde – są to dobrze odgraniczone złogi o żółtawym zabarwieniu. W wyniku przesięków naczyniowych dochodzi do akumulacji lipoprotein w warstwie splotowatej zewnętrznej. Mogą układać się okrężnie w okolicy przecieku bądź łączyć się w zlewne figury.

Kłębki waty – ogniskowe, puchate, białawe zmiany o rozmytych brzegach zlokalizowane w warstwie włókien nerwowych tworzące się w efekcie zastoju aksoplazmy w uszkodzonych aksonach włókien nerwowych. Krwotoczki śródsiatkówkowe – w zależności od lokalizacji przybierają różny kształt:

• płomykowate w przypadku powierzchownych warstw siatkówki,
• okrągłe, drobne punkty zlokalizowane w bardziej zbitych warstwach pośrednich
• okrągłe ciemniejsze wybroczyny – powstałe na skutek zatorów naczyń występujące w pośrednich warstwach siatkówki.

Innymi objawami zmian na dnie oka spowodowanych cukrzycą mogą być nieprawidłowości żylne, tętnicze oraz śródsiatkówkowe nieprawidłowości naczyniowe. Zmiany w naczyniach żylnych obejmują ich poszerzenie, wzmożoną krętość, tworzenie pętli naczyniowych, oraz miejscowe przewężenia. W przypadku naczyń tętniczych może dojść do nienasilonego ich poszerzenia, a w zaawansowanym stadium do przewężenia oraz tworzenia się pochewek naczyniowych. Śródsiatkówkowe nieprawidłowości naczyniowe są to naczynia łączące tętniczki oraz żyłki, które powstają na skutek niedokrwienia. W porównaniu z neowaskularyzacją w postaci proliferacyjnej naczynia te mają lekko większą średnicę i znajdują się zawsze w warstwach śródsiatkówkowych.

W cukrzycowej retinopatii proliferacyjnej dochodzi do powstania nieprawidłowych naczyń z powodu zaawansowanych zaburzeń ukrwienia siatkówki. Wraz ze wzrostem tych naczyń następuje rozwój tkanki włóknistej, która zaczyna spinać okoliczną siatkówkę tworząc trakcję, a w konsekwencji może doprowadzić do odwarstwienia siatkówki. Naczynia te mają skłonność do intensywnego przecieku, który można uwidocznić w badaniu angiografii fluoresceinowej. Ze względu na obszar neowaskularyzacji wyróżnia się: neowaskularyzację tarczy nerwu wzrokowego, neowasakularyzację poza tarczą nerwu II, a także neowaskularyzację tęczówki.

Badania kontrolne w retinopatii cukrzycowej

Do badań okulistycznych wg wytycznych ICO, które należy wykonać podczas pierwszej oraz każdej kolejnej wizyty pacjenta z cukrzycą należy zaliczyć:

• badanie ostrości wzroku
• pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego poszerzony o gonioskopię w przypadku jego nieprawidłowości bądź uwidocznienia neowaskularyzacji tęczówki
• badanie przedniego odcinka oka w lampie szczelinowej
• ocena dna oka.

Do badań dodatkowych wykonywanych w razie potrzeby zalicza się: badanie OCT, angiografię fluoresceinową oraz wykonanie zdjęcia barwnego dna oka [6].

Tabela 1 przedstawia wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTO), uwzględniające częstotliwość kontroli okulistycznych w zależności od stadium zaawansowania retinopatii cukrzycowej [7]:

Tab. 1.

Pierwsza kontrola:

Badania kontrolne:

Cukrzyca jest schorzeniem interdyscyplinarnym, dlatego pacjenci powinni regularnie wykonywać pomiary ciśnienia tętniczego, kontrolować poziom hemoglobiny glikowanej, lipidów oraz wykładników funkcji nerek zgodnie z zaleceniami prowadzącego lekarza diabetologa. Wyniki badań powinny być dostępne do wglądu dla lekarza okulisty, ponieważ zawierają informację o stanie zaawansowania choroby oraz czy pacjent stosuje się do zaleceń. Wynik badania okulistycznego oraz ocena progresji zmian retinopatii cukrzycowej mogą mieć istotne znaczenie dla lekarza chorób wewnętrznych, dlatego pacjent powinien być poinstruowany o konieczności przekazania informacji lekarzowi prowadzącemu. Prawidłowa współpraca może doprowadzić do wcześniejszego wychwycenia progresji choroby, a więc intensyfikacji leczenia mogącej przynieść znaczące korzyści dla chorego. Nie należy również zapominać o edukacji pacjenta, która polega na informowaniu o wyniku badania okulistycznego, wytłumaczeniu konieczności: regularnych badań okulistycznych, stosowania się do zaleceń internistycznych, w tym zgłoszenia się z wynikiem badania okulistycznego, a także w przypadku obniżonej ostrości wzroku poinformowania o możliwości doboru pomocy optycznych oraz rehabilitacji wzrokowej.

Leczenie retinopatii nieproliferacyjnej

Podstawą leczenia osób z rozpoznaną cukrzycą typu 1 jest insulinoterapia w postaci regularnych iniekcji podskórnych lub ciągłego wlewu insuliny z wykorzystaniem pompy insulinowej. Przy tej formie leczenia ważne jest aby pacjent miał umiejętność dostosowywania dawki insulin w zależności od posiłku oraz planowanej aktywności fizycznej.

W przypadku cukrzycy typu 2 leczenie zaczyna się od zastosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych w monoterapii bądź politerapii. Wybierając lek należy zwrócić uwagę na występujące zaburzenia układu krążenia, funkcji nerek, masę ciała, ryzyko hipoglikemii oraz koszt terapii. Gdy leczenie doustne przestaje przynosić oczekiwany efekt konieczne jest włączenie insulinoterapii. Hiperglikemia jest składową zespołu metabolicznego do którego zalicza się: otyłość centralną, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia lipidowe. Schorzenia te często współistnieją, dlatego konieczne jest odpowiednio zaplanowane leczenie pozwalające uzyskać maksymalne korzyści z wybranych farmakoteraputyków. Liczne badania kliniczne wskazują, iż niektóre leki stosowane w tych schorzeniach mają korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia bądź progresji retinopatii cukrzycowej. Suledoksyd jest mieszaniną glikozaminoglikanów siarczanu heparanu i siarczanu dermatanu, które mają właściwości przeciwzakrzepowe. Wielocukry te wraz z innymi glikozaminoglikanami, glikolipidami i wolnymi łańcuchami tworzą glikokaliks. Substancje te pokrywają komórki śródbłonka, co w konsekwencji poprawia przepływ krwi oraz szczelność drobnych naczyń. Ma to istotne znaczenie w zapobieganiu mikroangiopatii w tym retinopatii cukrzycowej [8, 9]. Mechanizm działania suledoksydu polega też na obniżeniu ilości cytokin prozapalnych i czynnika wzrostu śródbłonka naczyń prowadzących do miejscowego stanu zapalnego [10]. W badaniu DRESS (Diabetic Retinopathy Sulodexide Study), opublikowanym w 2014 r. zaobserwowano zmniejszenie się liczby wysięków twardych po włączeniu leczenia. Wyniki wskazały, że w grupie stosującej sulodeksyd uzyskano zmniejszenie ich liczby o 39% w porównaniu z 19,3% w grupie placebo [11].

Zmniejszenie ilości wysięków twardych a także poprawę ostrości wzroku z 0,5 do 0,58 wg tablic Snellena po rocznym stosowaniu leku odnotowano w badaniu przeprowadzonym pod kierownictwem prof. Iwony Grabskiej-Liberek [8].

Fibraty – są to leki, które zmniejszają stężenie trójglicerydów oraz zwiększają poziom lipoproteiny wysokiej gęstości (HDL – high density lipoprotein) w surowicy a więc korzystnej dla zdrowia frakcji cholesterolu. Przegląd badań u chorych na cukrzycę stosujących fibraty wskazuje, że zmniejszają one ryzyko rozwoju obrzęku plamki średnio o 45% (wachania między 62% a 19%) [12]. Natomiast w badaniu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) zaobserwowano, że u osob stosujących fenofibrat oraz symwastatynę w porównaniu z osobami stosjącymi placebo oraz symwastatynę zmniejszyło się ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej w przeciągu 4 lat [13].

Statyny – blokują reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA), która bierze udział w syntezie endogennego cholesterolu. Przeprowadzone badania wskazują, że stosowanie statyn zmniejszyło ryzyko progresji retinopatii cukrzycowej, a także częstość wykonywanej laseroterapii siatkówki, iniekcji doszklistkowych oraz operacji witreoretinalnych [14].

Przypadek 1

• Mężczyzna, lat 45, z cukrzycą typu 1 od 18 lat, stosujący insulinoterapię.
• W wywiadzie ustalono choroby współistniejące: nadciśnienie tętnicze oraz hipercholesterolemię; stan po zakrzepicy naczyń żylnych lewego podudzia.
• W trakcie badania okulistycznego oceniono: najlepszą korygowalną ostrość wzroku (BCVA – best corrected visual acuity); centralną grubość siatkówki (CRT – central retinal thickness) oraz skontrolowano ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP – intraocular pressure). Stwierdzono: BCVA – 0,4; CRT – 621 µm; IOP – 15,0 mmHg.
• Zastosowano terapię anty-VEGF w połączeniu z sulodeksydem w dawce 2 razy dziennie 250 LSU. Po 3 miesiącach leczenia uzyskano poprawę BCVA – do 0,6 oraz redukcję CRT – do 530 µm. Odnotowano istotny spadek liczby wysięków twardych.

Ryc. 1-3 przedstawiają stan przed leczeniem oraz efekt przeprowadzonej terapii.

Ryc. 1. Zdjęcie dna oka obrazujące zaawansowany cukrzycowy obrzęk plamki, z widocznymi licznymi wysiękami twardymi, wynaczynieniami oraz mikrotętniakami

Ryc. 2. Wynik badania AngioOCT przed włączeniem terapii. Ze względu na masywny obrzęk ocena strefy FAZ trudna do przeprowadzenia. Widoczne hiperrefleksyjne ogniska odpowiadają skupiskom wysięków twardych oraz HF (hyperreflective foci)

Ryc. 3. Wynik badania AngioOCT po 3 miesiącach leczenia. Istotna poprawa stanu przedmiotowego plamki po włączeniu leczenia. Zaznaczone redukcja obrzęku oraz częściowe wycofanie się wysięków twardych.

Przypadek 2

• Kobieta, lat 70, z cukrzycą typu 2 od 5 lat, przyjmująca farmakoterapię doustną.
• W wywiadzie ustalono: nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemię, chorobę niedokrwienną serca.
• W przeprowadzonym badaniu okulistycznym stwierdzono: BCVA – 0,7; CRT – 320 µm; IOP = 17,0 mmHg.
• U pacjentki zastosowano terapię anty-VEGF w połączeniu z sulodeksydem podawanym doustnie w dawce 2 razy dziennie 250 LSU. Po 2 iniekcjach uzyskano poprawę ostrości wzroku BCVA – do 0,9 oraz redukcję CRT – do 290 µm.

Ryc. 4-6 ilustrują obraz dna oka u pacjentki na początku leczenia oraz wyniki badań potwierdzające skuteczność terapii.

Ryc. 4. Obraz dna oka. Widoczne liczne krwotoczki środsiatkówkowe oraz pojedyncze wysięki twarde zlokalizowane okołodołkowo.

Ryc. 5. Obraz OCT wskazujący na niewielki obrzęk gąbczasty. Stwierdzane hyperrefleksyjne ogniska odpowiadają pojedynczym wysiękom twardym widocznym w obszarze okołodołkowym na zdjęciu na dna oka.

Ryc. 6. Wynik badania AngioOCT potwierdzający skuteczność terapii. Wycofanie się obrzęku.

Widoczne niewielkie zaburzenia kształtu strefy FAZ wskazujące na uszkodzenie splotów naczyniowych głębokich siatkówki w przebiegu cukrzycy.

Podsumowanie

Udzielenie prawidłowej opieki okulistycznej pacjentowi chorującemu na cukrzycę jest zależne od właściwego rozpoznania etapu zmian ocznych. Rozpoznanie to pozwala na włączenie odpowiedniego leczenia oraz ustaleniu częstotliwości kontroli, tak aby zmniejszyć ryzyko progresji choroby i narażenie na bardziej inwazyjne postaci leczenia. Właściwe jest stosowanie się do opracowanych dla tej jednostki chorobowej wytycznych Polskiego Towarzystwa Okulistycznego oraz Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Niezwykle ważna jest wymiana informacji pomiędzy lekarzami, tak aby prawidłowo oraz jak najwcześniej modyfikować leczenie gdy zajdzie taka potrzeba. Istotna jest również edukacja pacjenta, ponieważ zrozumienie przez niego stanu zdrowia zwiększa szanse na stosowanie się do leczenia oraz regularne kontrole.

Kontakt: Marta Misiuk-Hojło ; e-mail: klo@usk.wroc.pl

Piśmiennictwo:

1. Classification of diabetes mellitus, 2019. ISBN: 9789241515702.
2. Centrala Narodowego Funduszu Zdrowia Departament Analiz i Strategii. NFZ o zdrowiu. Cukrzyca. Warszawa 2019. ISBN: 978-83-944034-4-7.
3. Grzybowski A.: Okulistyka. Edra Urban & Partner, Wrocław 2018.
4. Scanlon P.H., Aldington S.J., Stratton I.M.: Epidemiological issues in diabetic retinopathy. Middle East Afr. J. Ophthalmol. 2013 Oct-Dec; 20(4): 293-300. https://doi.org/10.4103/09749233.120007. PMID: 24339678; PMCID: PMC3841946.
5. Simó-Servat O., Hernández C., Simó R.: Diabetic retinopathy in the context of patients withdiabetes. Ophthalmic Res. 2019; 62(4): 211-217. https://doi.org/10.1159/000499541. Epub 2019 May 24. PMID: 31129667.
6. ICO Guidelines for Diabetic Eye Care Updated 2017. The International Council of Ophthalmology.
7. 2021 Guidelines on the management of patients with diabetes. A position of diabetes Poland. Clin. Diabetol. 2021; 10, 1. https://doi.org/10.5603/DK.2021.0001.
8. Szaflik J., Misiuk-Hojło M. i wsp.: Stanowisko grupy eksperckiej w zakresie stosowania sulodeksydu jako terapii wspomagającej w łagodnej oraz średniozaawansowanej retinopatii cukrzycowej. Polskie Towarzystwo Okulistyczne. https://pto.com.pl (access: 28.05.2021).
9. Bignamini A.A., Chebil A., Gambaro G., Matuška J.: Sulodexide for Diabetic-Induced Disabilities: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv. Ther. 2021 Mar; 38(3): 1483-1513. https://doi.org/10.1007/s12325-021-01620-1. Epub 2021 Jan 27. PMID: 33502688; PMCID: PMC7932977.
10. Suminska-Jasinska K., Polubinska A., Ciszewicz M. i wsp.: Sulodexide reduces senescence-related changes in human endothelial cells. Med. Sci. Monit. 2011 Apr; 17(4): CR222-6. https:// doi.org/10.12659/msm.881719. PMID: 21455109; PMCID: PMC3539523.
11. Song J.H., Chin H.S., Kwon O.W. i wsp.: DRESS Research Group. Effect of sulodexide in patients with non-proliferative diabetic retinopathy: Diabetic Retinopathy Sulodexide Study (DRESS). Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2015 Jun; 253(6): 829-837. https://doi.org/10.1007/ s00417-014-2746-8. Epub 2014 Aug 12. PMID: 25112845; PMCID: PMC4445329.
12. Mozetic V., Pacheco R.L., Latorraca C.O.C., Riera R.: Statins and/or fibrates for diabetic retinopathy: a systematic review and meta-analysis. Diabetol. Metab. Syndr. 2019 Nov 8; 11: 92. https://doi.org/10.1186/s13098-019-0488-9. PMID: 31719846; PMCID: PMC6839185.
13. Stewart S., Lois N.: Fenofibrate for Diabetic Retinopathy. Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila), 2018 Nov-Dec; 7(6): 422-426. https://doi.org/10.22608/APO.2018288. Epub 2018 Jul 30. PMID: 30058790.
14. Pranata R., Vania R., Victor A.A.: Statin reduces the incidence of diabetic retinopathy and its need for intervention: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Ophthalmol. 2021 May; 31(3): 1216-1224. https://doi.org/10.1177/1120672120922444. Epub 2020 Jun 12. PMID: 32530705.