OCZNY PEMFIGOID BŁON ŚLUZOWYCH
Ocular Cicatricial Pemphigoid
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Marta Misiuk-Hojło
Streszczenie
Pemfigoid błon śluzowych (MMP – mucous membrane pemphigoid), dawniej nazywany ocznym pemfigoidem bliznowaciejącym, jest rzadką, przewlekłą, autoimmunologiczną dermatozą pęcherzową zajmującą błony śluzowe i niekiedy skórę. Przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. Rozwój choroby wynika z reakcji nadwrażliwości typu II (cytotoksycznej) z produkcją autoprzeciwciał i aktywacją układu dopełniacza na poziomie błony podstawnej nabłonka, co powoduje pęcherzowe oddzielenie się nabłonka. Spojówki są drugim co do częstości zajętym narządem, choroba najczęściej dotyczy jamy ustnej. Objawy oczne (obecne u 60–70% pacjentów) mają postać obustronnego, przewlekłego bliznowaciejącego zapalenia spojówek.
Najczęściej rozwija się powyżej 60. r.ż., częściej u kobiet niż u mężczyzn (2:1).
Pemfigoid w pierwszych stadiach daje wiele nieswoistych objawów, a rozpoznanie ustalane jest na etapie umiarkowanego lub znacznego zaawansowania choroby. Bliznowaciejące zapalenie spojówek ze spłyceniem załamków może wynikać również z zapaleń spojówek na tle zakaźnym, alergicznym, wskutek działania leków, urazów, oparzeń czy innych chorób autoimmunologicznych.
Rozpoznanie ustalane jest na podstawie objawów klinicznych i biopsji zmienionej spojówki, z wykorzystaniem metod immunoreaktywnych.
Bez leczenia 75% pacjentów rozwinie upośledzenie widzenia na skutek ciężkiego zespołu suchego oka, erozji, keratynizacji rogówki, entropionu czy zrostu powiek. Choroba wymaga immunosupresyjnej terapii ogólnej. Leczenie miejscowe ma charakter wspomagający. Interwencje chirurgiczne dotyczące nieprawidłowego wzrostu rzęs czy entropionu powinny być przeprowadzane w nieaktywnych okresach choroby.
Słowa kluczowe: pemfigoid, oczny pemfigoid, zrosty brzegów powiek
Summary
Ocular cicatricial pemphigoid, a form of mucous membrane pemphigoid, is a rare, chronic autoimmune dermatosis affecting mucous membrane and sometimes a skin with relapsing-remitting periods. It is believed to arise from type II hypersensitivity response with complement complex activation causing damage of basement membrane zone, causing subepithelial blisters. The disease most often affects the oral cavity, the conjunctiva is the second most common organ involved. Ocular symptoms (presence at 60-70% patients) are characterized by a chronic bilateral cicatricial conjunctivitis. Predominantly affects women (2:1 female to male) aged over 60 years. First symptoms may not be specific and the diagnosis is often at mild to severe stage. The differential diagnosis includes infectious, allergic conjunctivitis, drugs side effects, trauma, burns or other autoimmune diseases.
Diagnosis is made by symptoms and conjunctival biopsy with direct immunofluorescence.
Without treatment 75% of patients develop vision loss due to severe dry eye syndrome, corneal erosions, corneal keratinization, entropion or symblepharon. Therapy requires systemic autoimmune treatment, local treatment supportive. Surgical procedures like entropion or trichiasis correction should be performed at non-active period of disease.
Key words: pemphigoid, ocular pemphigoid, symblepharon, ankyloblepharon
Patogeneza
Aktualne dane na temat rozwoju choroby opisują zapoczątkowanie procesu uszkodzenia błon śluzowych w wyniku produkcji autoprzeciwciał klasy IgG, IgM lub IgA, skierowanych przeciwko antygenom powierzchni komórek błony podstawnej (m.in. przeciwko antygenowi pemfigoidu pęcherzykowego BP180). Przeciwciała prowadzą do aktywacji układu dopełniacza, rekrutacji komórek zapalnych, powodując oddzielenie nabłonka od niżej leżących tkanek. Występuje zwiększona produkcja cytokin prozapalnych interleukiny 1 (IL-1), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), czynnika hamującego migrację oraz czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów, co w konsekwencji aktywuje fibroblasty. Niewielkie pęcherze na spojówce występują przejściowo, następnie pękają, prowadząc do włóknienia i bliznowacenia tkanek. Mimo wykazania powiązania z HLA-DR4 i HLA-DQ7 (antygeny te nie są obecne u wszystkich pacjentów), genotypowanie nie jest użyteczne w ustalaniu rozpoznania.
Objawy kliniczne
Początkowe objawy są nieswoiste, obejmują rzuty zapaleń spojówek z okresowo pojawiającą się wydzieliną śluzowo-ropną. Występują też objawy suchego oka, związane z postępującą nieprawidłową funkcją aparatu łzowego. Choroba jest obustronna, jednak stopień zaawansowania zmian w obojgu oczach nie musi być jednakowy.
W stadium I klasyfikacji choroby według Fostera obecne jest włóknienie podnabłonkowe, obserwowane w badaniu w lampie szczelinowej z użyciem wąskiej szczeliny silnego światła, w postaci dyskretnych szarobiałych linijnych przymgleń poniżej spojówki tarczkowej.
W stadium II choroby dochodzi do spłycenia załamków, zwykle bardziej nasilonego w przypadku załamka dolnego, oraz pojawienia się zrostów między spojówką gałkową a powieką (symblepharon). Na tym etapie pojawia się zaostrzenie objawów zespołu suchego oka, związane m.in. z utratą komórek kubkowych. Niedobór składowej wodnej i śluzowej łez, uszkodzenie przewodzików gruczołów łzowych prowadzi do postępującej keratynizacji spojówki.
Stadium III obejmuje pojawienie się zrostów między górną a dolną powieką w zewnętrznym kącie oka (ankyloblepharon). W wyniku bliznowacenia tkanek dochodzi do nieprawidłowego wzrostu rzęs i podwinięcia powieki (entropion). Może występować spłaszczenie fałdu półksiężycowatego i rogowacenie mięska łzowego.
Stadium IV choroby dotyczy tzw. zamrożonej gałki ocznej – ograniczenia ruchomości oka ze względu na rozległe zrosty między powieką a gałką oczną.
W klasyfikacjach choroby nie są uwzględniane zmiany występujące na rogówce, powstałe w wyniku wysychania rogówki czy drażnienia przez nieprawidłowo rosnące rzęsy. Obejmują one: erozje, nacieki, obwodowe unaczynienie rogówki, owrzodzenie, zespojówkowienie i keratynizację powierzchni rogówki. Na skutek spadku liczby rąbkowych komórek macierzystych zdolność rogówki do regeneracji maleje. W zaawansowanym etapie może dojść do zmętnienia rogówki.
Na błonie śluzowej jamy ustnej można zaobserwować pęcherze podnabłonkowe i nadżerki. Charakterystyczne jest złuszczające zapalenie dziąseł. Wykwity pęcherzowe mogą być obecne także w jamie nosowo-gardłowej, na skórze, na narządach płciowych, w przełyku i we krtani.
Zmiany skórne występują u 25% pacjentów, w postaci napiętych pęcherzy i nadżerek, typowo na skórze głowy i szyi, górnej części tułowia.
Diagnostyka
Rozpoznanie jest ustalane na podstawie obrazu klinicznego oraz biopsji spojówki z badaniem immunofluorescencji bezpośredniej (DIF – direct immunofluores- cence), opisywanej jako złoty standard w rozpoznawaniu autoimmunologicznych dermatoz pęcherzowych.
Bioptat powinien być pobrany z aktywnie zajętych obszarów spojówki, w przypadku znacznego zaawansowania choroby z załamka dolnego spojówki. Pomocne może być pobranie materiału biopsyjnego z jamy ustnej, szczególnie jeśli u pacjenta występują aktywne zmiany.
Immunofluorescencja bezpośrednia ujawnia linijne depozyty przeciwciał IgG, IgM lub/i IgA oraz składowej C3 dopełniacza w błonie podstawnej nabłonka.
Badanie immunofluorescencji pośredniej (IIF – indirect immunofluorescence) uwidocznia linijną fluorescencję wzdłuż błony podstawnej i umożliwia identyfikację związanych autoprzeciwciał naskórkowych. Alternatywę dla immunofluorescencji stanowi użycie komercyjnych testów immunoenzymatycznych ELISA, zawierających rekombinowane antygeny BP180 NC16A, BP230 i kolagen typu VII (Euroimmun, Niemcy), wiążące autoprzeciwciała przeciwko błonie podstawnej. Testy ELISA mogą dawać wyniki fałszywie dodatnie w przypadku pacjentów ze schorzeniami reumatologicznymi (reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem trzewnym, twardziną układową).
W końcowym stadium choroby wyniki mogą być negatywne z powodu zniszczenia błony podstawnej.
Różnicowanie
W poszukiwaniu przyczyn bliznowaciejącego zapalenia spojówek u pacjenta z towarzyszącymi nawracającymi erozjami rogówki i nieprawidłowym wzrostem rzęs należy wziąć pod uwagę czynniki zakaźne w postaci nawracającego zakażenia spojówek o etiologii adenowirusowej, zakażenia skóry spowodowane przez Corynebacterium diphtheriae, jaglicę.
W ustaleniu przyczyny obserwowanych zmian należy uwzględnić wywiad przebytych urazów oka, szczególnie oparzeń chemicznych okolic oczu, narażenia na promieniowanie oraz stosowaną farmakoterapię.
Pseudopemfigoid – o obrazie klinicznym analogicznym do pemfigoidu błon śluzowych, może być spowodowany długotrwałym stosowaniem ocznych leków miejscowych, takich jak pilokarpina, tymolol, adrenalina. Inne częste przyczyny pseudopemfigoidu to: oczny trądzik różowaty, liszaj płaski, przebyte atopowe zapalenia rogówki i spojówek. Badania immunoreaktywne materiałów z biopsji spojówki w pseudopemfigoidzie mogą być dodatnie lub ujemne. W przeciwieństwie do pemfigoidu błon śluzowych, po identyfikacji i usunięciu czynnika sprawczego lub skutecznym leczeniu przyczyny rozwoju pseudopemfigoidu, choroba nie postępuje.
Inną alergiczną przyczyną bliznowaciejących zmian jest przebyty zespół Stevensa-Johnsona. W linijnej IgA dermatozie pęcherzowej objawy są takie same jak w pemfigoidzie błon śluzowych i wymagają takiego samego leczenia.
Schorzenia autoimmunologiczne, takie jak toczeń, sarkoidoza, sklerodermia, mogą przebiegać z zajęciem spojówek, erozjami nabłonka rogówki i bliznowaceniem. Zajęcie błon śluzowych jamy ustnej i spojówek cechuje pęcherzycę paraneoplastyczną (PNP – paraneoplastic pemphigus), związaną głównie z nowotworami hematologicznymi, rzadziej z mięsakami, nowotworami skóry.
Leczenie
Pemfigoid błon śluzowych wymaga leczenia ogólnoustrojowego. Lekiem pierwszego rzutu w chorobie o przebiegu łagodnym do umiarkowanego jest dapson. W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do terapii dapsonem (niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) w leczeniu stosowane są: sulfasalazyna, azatiopryna, metotreksat lub mykofenolan mofetylu. 70% pacjentów odpowiada na terapię pierwszego rzutu, antymetabolity mogą być stosowane w połączeniu z dapsonem. W ciężkiej lub nawrotowej postaci można stosować cyklofosfamid. W leczeniu choroby o szybkim przebiegu krótkotrwale stosuje się glikokortykosteroidy (GKS) – prednizolon w dawce 1–1,5 mg/kg m.c. W przypadku braku skuteczności terapii pierwszego i drugiego rzutu zastosowanie znajdują dożylne wlewy immunoglobulin, rytuksymab (PM anty-CD-20) oraz preparaty anty-TNF-α.
Jeżeli nie jest możliwe wdrożenie leczenia ogólnoustrojowego, można zastosować podspojówkowe iniekcje mitomycyny C.
Leczenie miejscowe nie zapobiega progresji choroby i ma charakter wspomagający, stosuje się GKS, cyklosporynę i takrolimus. Kwas retinoidowy może zmniejszać postępujące rogowacenie rogówki. W celu zapobiegania zapaleniom brzegów powiek zaleca się higienę brzegów powiek. Sztuczne łzy stosuje się przewlekle ze względu na postępujące zaburzenie filmu łzowego. Soczewek kontaktowych używa się celem ochrony rogówki przed nieprawidłowo rosnącymi rzęsami, mogą one też zapobiegać jej wysychaniu, jednak należy stosować je ostrożnie. Jeżeli punkty łzowe nie zostały zamknięte w wyniku bliznowacenia, zalecane jest ich zamknięcie poprzez kauteryzację (zatyczki do punktów łzowych mogą się spontanicznie wysuwać). W przypadku rozległych, nawracających uszkodzeń rogówki można rozważyć tarsorafię lub wstrzyknięcie toksyny botulinowej do mięśnia dźwigacza powieki górnej.
Pomimo dużego ryzyka bliznowacenia, nieprawidłowy wzrost rzęs i entropion wymagają interwencji chirurgicznej po zastosowaniu skutecznego leczenia immunosupresyjnego. Do rekonstrukcji załamka można wykorzystać autoprzeszczep błony śluzowej podniebienia twardego lub policzka. W przypadku zespojówkowienia lub keratynizacji rogówki skuteczny może okazać się przeszczep komórek rąbkowych. Naszycie błony owodniowej krótkotrwale może przynieść korzystny efekt. Gojenie przeszczepionej rogówki wiąże się z wysokim ryzykiem, jednak w przypadku ciężkiej choroby rogówki należy rozważyć leczniczy przeszczep rogówki pełnej grubości. Przy perforacji stosuje się przeszczep warstwowy.
W schyłkowym okresie choroby korzystny może być zabieg keratoprotezowania.
Podsumowanie
Zmiany oczne w pemfigoidzie błon śluzowych są początkowo nieswoiste, rozwijają się podstępnie, prowadząc do opóźnionego rozpoznania i leczenia. Rozpoznanie choroby na wczesnym etapie stanowi dla okulistów duże wyzwanie diagnostyczne.
Każdy chory ze spłyceniem załamka dolnego poniżej 8 mm wymaga obserwacji, poszerzenia wywiadu i diagnostyki. Pacjent po operacji zaćmy, z niewyjaśnionymi utrzymującymi się ubytkami nabłonka i ze spłyceniem załamków powinien być zbadany pod kątem innych objawów pemfigoidu błon śluzowych. Uszkodzenia śluzówki jamy ustnej, zmiany skórne, trudności w połykaniu, chrypka u osoby ze spłyceniem załamków dolnych mogą być wskazówką prowadzącą do wczesnego, właściwego rozpoznania. Diagnostyka i leczenie ogólne pacjenta z pemfigoidem ocznym wymaga współpracy ze specjalistami mającymi doświadczenie w leczeniu systemowym (reumatolodzy, dermatolodzy). Pacjenci z rozpoznaniem MMP powinni być okresowo kontrolowani, z wykonywaniem pomiarów głębokości załamków, oceną rozległości zrostów spojówkowo-powiekowych oraz dokumentacją fotograficzną. Erozje rogówki muszą być pilnie leczone ze względu na upośledzone gojenie. Każdy stan zapalny w obrębie oka u pacjentów z pemfigoidem błon śluzowych wymaga szybkiego postępowania terapeutycznego, aby zminimalizować progresję bliznowacenia i tworzenia usztywniającego zrostu powiek.
Piśmiennictwo zalecane:
-
American Academy of Opthalmology. Szaflik J., Izdebska J. (red. wyd. pol.): Basic and Clinical Science Course. Choroby aparatu ochronnego oka i rogówki. Edra Urban & Partner, Wrocław 2019.
-
Bowling B., Kanski J.: Okulistyka kliniczna, wyd. 8. Szaflik J., Izdebska J. (red.). Edra Urban & Partner, Wrocław 2017.
-
Branisteanu D.C., Stoleriu G., Branisteanu D.E. i wsp.: Ocular cicatricial pemphigoid (Review) PubMed PMID: 32905166 PMCID: PMC7465597 DOI: 10.3892/etm.2020.8972
-
Gornowicz-Porowska J., Adamski Z., Kaszuba A.: Autoimmunizacyjne dermatozy pęcherzowe. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2020.
-
Jong Hoon Kim, Soo-Chan Kim: Paraneoplastic pemphigus: paraneoplastic autoimmune disease of the skin and mucosa, PMID: 31214197 PMCID: PMC6558011 DOI: 10.3389/fimmu.2019.01259, 2019
-
Schonberg S., Stokkermans T.J.: Ocular pemphigoid. PubMed Bookshelf ID: NBK526100 PMID: 30252356 StatPearls Publishing 2021.
