Terapie biologiczne

i procedury niestandardowe

w leczeniu immunosupresyjnym

idiopatycznych zapaleń błony naczyniowej

Lek. n. med. Joanna PRZEŹDZIECKA-DOŁYK

Katedra i Klinika Okulistyki

Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

terapie biologiczne3

Terapie biologiczne obecnie przeżywają swój rozkwit w wielu dziedzinach medycyny (reumatologii, dermatologii, gastroenterologii, neurologii czy też angiologii). Aktualny brak zarejestrowanych wskazań okulistycznych, jak również brak zajętego przez większość europejskich towarzystw okulistycznych jasnego stanowiska, powoduje ograniczenie stosowania tego rodzaju terapii w chorobach czysto okulistycznych (bez znanej towarzyszącej choroby o uznanych wskazaniach do leczenia biologicznego).

Temat terapii biologicznych prowadzonych ze wskazań czysto okulistycznych porusza jedynie kilka wieloośrodkowych badań randomizowanych. Większość danych pochodzi natomiast z badań oceniających zastosowanie tego leczenia w innych chorobach, gdzie objawy okulistyczne również były obecne. Aktualna wiedza opiera się zatem głównie na badaniach randomizowanych z innych dziedzin niż okulistyka (pod warunkiem że w danym badaniu występowały interesujące nas przypadki), opisach przypadków, badaniach typu open-label, opinii ekspertów. Jedyne wytyczne, podnoszące problem stosowania terapii biologicznych w leczeniu nieinfekcyjnych zapaleń błony naczyniowej (ZBN), zostały stworzone w Szkocji przez Scottish Uveitis National Managed Clinical Network (SUNMCN).

Celem stosowania terapii biologicznych jest zatrzymanie procesu zapalnego w obrębie oka oraz umożliwienie obniżenia dawki dobowej stosowanego doustnie prednizolonu <7,5 mg. Terapie biologiczne znajdują zastosowanie głównie w przypadku opornych na  konwencjonalne leczenie nieinfekcyjnych (idiopatycznych) zapaleń błony naczyniowej, wobec braku lub niewielkiej jego tolerancji – jako leczenie immunosupresyjne drugiego rzutu lub w celu zmniejszenia zapotrzebowania na glikosteroidy. Nie powinny być natomiast traktowane jako leczenie immunosupresyjne pierwszego rzutu.

Stosowanie terapii biologicznych w okulistyce w świetle prawa każdorazowo wymaga wyrażenia przez pacjenta zgody na prowadzenie terapii poza zarejestrowanymi wskazaniami. Zarówno w czasie leczenia biologicznego, jak i po jego zakończeniu (od 6 mies. do 1,5 roku po zakończeniu terapii, zależnie od stosowanego preparatu), konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Leczenie idiopatyczne ZBN

Związki, mające lub potencjalnie mogące mieć zastosowanie w leczeniu idiopatycznych zapaleń błony naczyniowej, podzielono na następujące grupy (podsumowanie w tabeli):

A.   Inhibitory czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor alpha)

TNF-α – cytokina o charakterystyce silnie prozapalnej jest produkowana przez: limfocyty Th, aktywowane makrofagi, monocyty, neutrofile oraz komórki śródbłonka naczyniowego. Odgrywa istotną rolę w odporności na drobnoustroje chorobotwórcze, a w szczególności w tworzeniu ziarniniaków przy infekcji Mycobacterium tuberculosis. TNF-α występuje w dwóch postaciach: rozpuszczalnej i związanej z błonką komórkową. Występują również dwa typy receptorów dla TNF-α: TNFR1 i TNFR2 aktywowane silniej przez odpowiednio rozpuszczalną i związaną z błoną komórkową formę TNF-α.

Przed zastosowaniem leczenia anty-TNF-α należy omówić z pacjentem cały proces terapeutyczny, gdyż leczenie to może spowodować wiele powikłań:

• ujawnienie nierozpoznanego do tej pory stwardnienia rozsianego;

• doprowadzenie do reaktywacji gruźlicy;

• reakcje alergiczne podczas wlewu (powolny wlew lub wcześniejsze podanie hydrokortyzonu zwykle skutecznie zapobiega tego rodzaju powikłaniom) oraz reakcje w miejscu wkłucia (schłodzenie miejsca wkłucia zmniejsza objawy);

• nagłą śmierć sercową, zastoinową niewydolność serca;

• infekcje, w tym histoplazmozę oraz inwazyjne zakażenie grzybicze;

• toczeń lub zespół toczniopodobny;

• reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B (konieczna konsultacja z gastroenterologiem – do rozważenia profilaktyka przed włączeniem terapii);

• pancytopenię i anemię aplastyczną (powikłania rzadkie); bardzo rzadko przy leczeniu infliksymabem zgłaszano występowanie izolowanej leukopenii, neutropenii i trombocytopenii;

• chłoniaki (u pacjentów chorujących na ZBN w przypadku adalimumabu częstość występowania jest równa częstości populacyjnej, w przypadku infliksymabu brak pełnych danych).

1. Etanercept – białko fuzyjne wiążące się głównie z TNFR2. Zgodnie z dostępną wiedzą nie wykazuje skuteczności w leczeniu zapaleń błony naczyniowej.

2. Infliksymab – lek stosowany u dorosłych w przypadkach opornych na leczenie konwencjonalne (skuteczny u 75% pacjentów), zwłaszcza w ZBN związanym z chorobą Behçeta. Przeprowadzone badania dowodzą możliwości uzyskania szybkiej kontroli stanu zapalnego oraz istotnej redukcji ilości flare. Preparat wykazuje również skuteczność w leczeniu idiopatycznego ZBN u dzieci (mniej badań niż przy adalimumabie).

Istnieją pojedyncze doniesienia dowodzące skuteczności infliksymabu w opornych na leczenie przypadkach zespołu Vogta–Koyanagiego–Harady. Lek można podawać w monoterapii, jednak w większości badań był stosowany łącznie ze steroidami czy z lekami immunosupresyjnymi. Wśród pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów wystąpienie w surowicy przeciwciał anty-infliksymab odnotowywano częściej niż w przypadku stosowania terapii skojarzonej z metotreksatem. Niestety wystąpienie przeciwciał wiązało się z utratą skuteczności klinicznej oraz ze zwiększonym odsetkiem odczynów skórnych podczas wlewu. Brak jest badań wykazujących pojawianie się przeciwciał anty-infliksymab u pacjentów leczonych omawianym preparatem z powodu zapalenia błony naczyniowej.

Odnotowano hepatotoksyczność infliksymabu – w razie 5-krotnego wzrost parametrów funkcji wątroby powyżej normy konieczne jest odstawienie leku.

W czasie terapii należy unikać szczepionek żywych.

 3. Adalimumab (Humira®) – lek stosowany z powodzeniem u dzieci, zwłaszcza w grupie chorujących na zapalenie błony naczyniowej związane z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów. U dorosłych raportowano skuteczność w przypadku zapalenia błony naczyniowej opornego na leczenie pierwszego rzutu (zwłaszcza w grupie osób, u których współwystępowała choroba Behçeta). Odnotowywano również redukcję albo wycofanie się opornego lub nawracającego obrzęku plamki w przebiegu zapalenia błony naczyniowej u większości leczonych pacjentów (obserwacja 12-miesięczna).

Adalimumab był z powodzeniem stosowany w monoterapii u pacjentów ze schorzeniami narządu wzroku o podłożu immunologicznym. Większość prac podaje jednak stosowanie terapii łączonych ze steroidami albo z innymi lekami immunosupresyjnymi (nie należy łączyć adalimumabu z innymi lekami biologicznymi). Brak danych o przeciwciałach anty-adalimumab pojawiających się po leczeniu adalimumabem u pacjentów cierpiących na idiopatyczne zapalenie błony naczyniowej.

W czasie terapii należy unikać szczepionek żywych.

4. Golimumab – humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-TNF-α podawane w reżimie comiesięcznym podskórnie. Istnieją pojedyncze przypadki udowodnionej skuteczności stosowania golimumabu w opornych na konwencjonalne leczenie idiopatycznych zapaleniach błony naczyniowej.

5. Certolizumab pegol – zmodyfikowane humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-TNF-α (modyfikacja wydłuża czas półtrwania preparatu). Brak udowodnionej skuteczności u pacjentów cierpiących na ZBN.

B.   Anty-interleukiny

1.      Anty-IL-1R (anakinra) – przeciwciało przeciw receptorowi dla interleukiny 1.

Badania na niewielkich grupach chorych prezentują obiecujące wyniki u pacjentów cierpiących na pars planitis, zapalenie błony naczyniowej w przebiegu choroby Behçeta oraz w przebiegu zespołu CINCA (Chronic Infantile Neurological, Cutaneous and Articular Syndrome). Opisano pojedynczy przypadek skutecznego zastosowania anakinry u dziecka z opornym na leczenie konwencjonalne zapaleniem błony naczyniowej. W dwóch przypadkach zapalenia twardówki w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów preparat również okazał się skuteczny. Nie jest zalecane łączenie z preparatami anty-TNF-α (mimo opisu producenta).

Obserwowane powikłania – u pacjentów stosujących anakinrę z przyczyn nieokulistycznych – obejmują: predyspozycje do infekcji, niewydolność nerek, neutropenię, zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka (3,6×).

2.      Anty-IL-2R (daklizumab) – humanizowane monoklonalne przeciwciało wiążące CD25 receptora dla interleukiny 2 (IL-2R).

Randomizowane badanie kontrolowane placebo wykazało brak skuteczności omawianego preparatu w przypadkach zapalenia błony naczyniowej w przebiegu choroby Behçeta. Natomiast badania na małych grupach pacjentów (5–25 osób) dowodzą skuteczności w przypadkach idiopatycznego zapalenia części pośredniej i tylnej błony naczyniowej, retinopatii typu birdshot oraz zapalenia błony naczyniowej w przebiegu choroby Behçeta, a także młodzieńczego zapalenia stawów.

Do opisywanych powikłań należą: reakcje nadwrażliwości, zmęczenie, zakażenie, wysypki skórne, zaburzenia funkcji wątroby, bóle mięśniowe, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych oraz leukopenia.

3.      Anty-Il-15 (HuMax-IL 15) – przeciwciało przeciw produkowanej przez jednojądrzaste komórki żerne interleukinie 15 (IL-15), wykazującej działanie synergistyczne z interleukiną 2.

Il-15 ma znaczenie dla: indukcji komórek pamięci T CD8+, różnicowania, aktywacji i proliferacji komórek B oraz cytotoksyczności komórek NK (Natural Killer). Promuje ponadto różnicowanie limfocytów Th do podtypu Th1 o udowodnionym charakterze prozapalnym. Badania eksperymentalne zastosowania anty-Il-15 na modelach laboratoryjnych zapaleń błony naczyniowej prezentują obiecujące wyniki.

4.      Anty-Il-6R (tocylizumab) – interleukina 6 produkowana głównie przez limfocyty T oraz monocyty/makrofagi, wykazująca działanie plejotropowe.

Działa silnie prozapalnie, indukując proliferację i różnicowanie limfocytów T oraz końcową fazę różnicowania komórek B. W eksperymentalnych modelach zapalenia błony naczyniowej (np. EAU) odgrywa istotną rolę w różnicowaniu limfocytów T w kierunku Th17 (o charakterze prozapalnym, zdominowanym przez neutrofile, zwykle o tkankowej lokalizacji) przy jednoczesnej supresji Treg (limfocytów T regulatorowych). Omawiany preparat wykazywał skuteczność w badaniach eksperymentalnych na modelach laboratoryjnych. Badanie na niewielkiej grupie dorosłych, cierpiących na oporne na leczenie klasyczne oraz terapię biologiczną (anty-TNF-α) zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej w przebiegu młodzieńczego zapalenia stawów, wykazało skuteczność takiego postępowania u 2/3 pacjentów (objawy stawowe zmniejszyły się u wszystkich badanych).

5.      Anty-Il-17 (AIN457) – limfocyty Th17 inicjujące odpowiedź zapalną zdominowaną przez neutrofile.

Mają udowodnione znaczenie w wielu chorobach autoimmunologicznych (np. stwardnieniu rozsianym). Uczestniczą również w patogenezie zapalenia błony naczyniowej. Interleukina 17 promuje różnicowanie limfocytów T do komórek Th17. Przeprowadzono 3 badania kontrolowane placebo nad zastosowaniem anty-Il-17: SHIELD (ZBN w przebiegu choroby Behçeta), ENDURE (ZBN w stadium remisji) oraz INSURE (aktywne ZBN). Mimo obiecujących wstępnych wyników dotyczących oczu wszystkie te badania zakończono przed czasem i do tej pory do nich nie powrócono.

6.      Interferon-α

Obie dostępne formy interferonu (interferon-α 2a – Roferon A® oraz interferon-α 2b – Intron A®, Viraferon®) stosowano w idiopatycznych zapaleniach błony naczyniowej, jednak więcej badań opisuje preparat Intron A®. Interferon-α wykazuje skuteczność w omawianej grupie schorzeń, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Behçeta (badano zarówno dorosłych, jak i dzieci) – skuteczność terapii wynosi ok. 92%. Oporny obrzęk plamki wycofał się u 6 z 8 osób poddawanych terapii.

W czasie terapii należy unikać szczepionek żywych.

Do powikłań terapii zaliczają się:

• zespół grypopodobny (zwykle występujący w 2 pierwszych tyg. terapii);

• zmęczenie;

• anoreksja i spadek masy ciała;

• łysienie (wycofuje się po zakończeniu terapii);

• hepatotoksyczność – w razie 5-krotnego wzrostu stężenia aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy powyżej normy konieczne jest odstawienie leku; możliwe jest ponowne włączenie leku w dawce zmniejszonej o połowę; w razie 10-krotnego wzrostu stężenia AlAT w surowicy krwi powyżej normy konieczne jest odstawienie leku bez możliwości jego ponownego włączenia;

• mielotoksyczność;

• depresja zależna od dawki preparatu – opisywano leczenie tego powikłania selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, jednakże w przypadkach ciężkich konieczne jest odstawienie leku;

• schorzenia sercowo-naczyniowe;

•dysfunkcja tarczycy.

Opis innych powikłań jest dostępny na stronie internetowej (www.introna.com).

7.      Rytuksymab – monoklonalne przeciwciało wiążące CD20 na limfocytach B. Istotna redukcja liczby limfocytów B utrzymuje się 6–12 miesięcy po zakończeniu terapii. Pojedyncze badania dowodzą skuteczności podawania w przypadku opornego na leczenie klasyczne zapalenia przedniej części błony naczyniowej, przedniego zapalenia twardówki związanego z zespołem Sjögrena, obwodowego wrzodziejącego zapalenia rogówki związanego z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (dawna nazwa: ziarniniak Wegenera) oraz zapalenia naczyń siatkówki. U pacjentów poddanych terapii opisano przeciwciała anty-rytuksymab, jednak ich pojawienie się nie zmniejszało skuteczności terapii.

Do powikłań terapii rytuksymabem – opisywanych przy stosowaniu leku z przyczyn innych niż okulistyczne – należą: zespół grypopodobny, reakcja nadwrażliwości, hipotensja i zaburzenia rytmu serca podczas wlewu, zespół Stevensa–Johnsona, anemia, trombocytopenia, leukopenia, neutropenia.

8.      Alemtuzumab (Campath) – humanizowane przeciwciało wiążące CD52 (pan-lymphocyte antygen). Badania na niewielkich grupach pacjentów (4–8 osób) potwierdzają skuteczność w przypadku opornych na leczenie klasyczne zapaleń błony naczyniowej oraz wrzodu Moorena.

Podczas leczenia oraz do 2 miesięcy po jego zakończeniu lub do czasu osiągnięcia liczby komórek CD4+ przekraczającej 200 komórek/µl pacjenci otrzymujący alemtuzumab powinni przyjmować doustną profilaktykę przeciw Pneumocystis jiroveci (dawna nazwa: Pneumocystis carinii), to jest trimetoprym/sulfametoksazol (960 mg 1 × dz. przez 3 dni w tyg.) oraz przeciw wirusom herpes (famcyklowir 250 mg 2 × dz.).

W czasie terapii należy unikać szczepionek żywych.

Terapia alemtuzumabem wiąże się z ryzykiem powikłań, do których należą: reakcje nadwrażliwości i toksyczność względem szpiku kostnego (limfopenia występuje u wszystkich pacjentów; dodatkowo może występować neutropenia, trombocytopenia oraz anemia). Powikłania – dotąd nieopisane u pacjentów leczonych z przyczyn okulistycznych, a opisywane przy leczeniu omawianym preparatem w innych jednostkach chorobowych – to: ciężkie zakażenia (w tym: toksoplazmoza, aspergiloza, zakażenie cytomegalowirusowe oraz wieloogniskowa leukoencefalopatia), zawał serca oraz niedoczynność tarczycy.